O PROCESSO DE FORMAÇÃO DO CÂNCER DE MAMA

O processo de formação do câncer de mama ou carcinogênese mamária é didaticamente dividido em três etapas. Diz-se “didaticamente”, pois as três etapas podem-se interpor, mas na maioria das vezes, o processo segue a seguinte ordem: iniciação, promoção e progressão.

Para entender melhor a carcinogênese, é preciso reconhecer que as mamas são órgãos que se desenvolvem a partir da vida embrionária ou intrauterina e, após o nascimento, elas continuam o processo natural de desenvolvimento e diferenciação celular. A diferenciação celular é a seqüência natural pela qual as células passam de indiferenciadas e semelhantes às células-tronco, a células diferenciadas com funções específicas. Quanto mais diferenciada uma célula, menor a sua capacidade de se recuperar após um dano, mas também é menor a chance que ela sofra uma transformação maligna, uma vez que acometida por um dano, experimenta a morte celular programada. A morte programada da célula, seja pela sua própria idade, seja por ter sofrido um certo dano, é conhecida como apoptose. A perda da capacidade de regulação da apoptose celular, com predomínio da formação de novas células imaturas e indiferenciadas é fundamental para que ocorra o processo de iniciação do câncer de mama.

As mamas são formadas por pele de revestimento, gordura, tecido conectivo e lóbulos, como pode ser verificado no capítulo sobre a anatomia das mamas. O processo de carcinogênese começa nos lóbulos mamários, que são as verdadeiras estruturas funcionais das mamas. Os lóbulos são classificados de acordo com a sua diferenciação. Esta diferenciação se dá com o passar dos anos (envelhecimento da mulher) e é bastante suscetível à ação hormonal, de forma que as alterações fisiológicas sofridas ao longo da vida da mulher, como puberdade, menarca (primeira menstruação), idade da primeira gravidez e aleitamento são primordiais para que o lóbulo passe de indiferenciado e suscetível a danos celulares para diferenciado e menos suscetível à carcinogênese mamária. Assim sendo, os lóbulos são classificados:

  • Lóbulo do tipo I: bastante indiferenciado, encontrado nas mulheres logo após a puberdade e que ainda não engravidaram. Eles apresentam alta taxa de proliferação celular e grande concentração de receptores para estrogênio e progesterona.
  • Lóbulo do tipo II: após a primeira menstruação e com o estabelecimento de ciclos menstruais regulares, os lóbulos vão se diferenciando e inicia-se a arborização lobular.
  • Lóbulo do tipo III: lóbulos que predominam a partir do segundo trimestre da gravidez da mulher, são compostos por dúctulos e pequenos alvéolos. Têm boa diferenciação celular.
  • Lóbulo do tipo IV: predomina na lactação e só se atinge este grau de diferenciação lobular, caso a mulher amamente. Quanto maior o número de vezes na vida da mulher, não o tempo, que ela amamentar, maior o número de lóbulos do tipo IV em suas mamas.

A partir desta classificação dos lóbulos mamários, torna-se mais fácil entender o motivo pelo qual as mulheres nulíparas (que nunca engravidaram) são mais propensas ao câncer de mama. Mas não só a diferenciação lobular é responsável pelo processo de formação do câncer.

 

Fase de Iniciação

A iniciação neoplásica ou maligna ocorre primordialmente nos lóbulos do tipo I, cheios de células indiferenciadas do tipo stem cells ou células-tronco (totipotentes). Ela se caracteriza pela predominância do processo de formação de novas células sobre o processo de morte celular natural (apoptose).

Esta fase depende da atuação de fatores capazes de lesar o DNA de uma única célula, promovendo alteração no ciclo de vida celular e gerando um clone alterado da célula sadia. O clone alterado se prolifera e repassa o dano de seu DNA às células-filhas. É provável que esta fase seja reconhecida histologicamente como “hiperplasia ductal”.

Os agentes carcinogenéticos iniciadores mais conhecidos são: erros na duplicação gênica (da dupla hélice helicoidal do DNA humano), agentes químicos, vírus e radiações.

Os erros na duplicação gênica são fatores genéticos que levam ao câncer de mama. Eles podem ser hereditários ou adquiridos e ocorrem devido à perda de ação de genes supressores ou ativação de proto-oncogenes. Os genes supressores mais importantes são: p53, BRCA-1 e 2, ATM e CHEK-2 Tanto os genes BRCA 1 e 2, quanto o p53 localizam-se no cromossomo 17. O gene BRCA está no braço longo e o p53 no braço curto do cromossomo. Cinqüenta por cento dos carcinomas mamários possuem mutações do p53 e perda de sua função supressora. Oito por cento dos carcinomas mamários estão relacionados à mutação dos genes BRCA que, ao contrário da mutação do p53, é hereditária e transmitida geneticamente. Os proto-oncogenes envolvidos no processo de iniciação carcinogenética são o Cerb-B2 (ou HER-2 ou neu), o c-myc, o int-2 e o ras. Todos esses proto-oncogenes sofrem amplificação, isto é, formação de múltiplas cópias que favorecem a multiplicação celular com o mesmo padrão genético de amplificação. Os oncogenes são especialmente importantes como fatores preditivos de sucesso de tratamento e risco de recidivas e metástases, pois conferem às células geneticamente modificadas:

  • Capacidade de invadir tecidos adjacentes.
  • Capacidade de embolização linfática e venosa, ou seja, a capacidade que um aglomerado de células tumorais atípicas tem para obstruir vasos linfáticos e veias.
  • Interação com órgãos à distância.
  • Capacidade de sobreviver fora da mama.

Fase de Promoção

Após as alterações genéticas iniciadoras, as células geneticamente modificadas começam a se multiplicar, influenciadas por fatores promotores ou inibidores. A formação de um tumor pode levar décadas, sendo que de uma única célula maligna, até o diagnóstico de um tumor de 1 cm, leva-se em média dez anos e, pelo menos, 30 divisões mitóticas. Os períodos críticos em que as células modificadas tornam-se mais suscetíveis aos fatores promotores ocorrem entre a menarca (primeira menstruação) e a primeira gravidez e na menopausa, quando se espera que a célula comece a involuir. O desequilíbrio hormonal, nestas fases, é um importante fator promotor. As inflamações e os fatores de crescimento celular como EGF, TGF-alfa e IGF-1 também são reconhecidos como fatores promotores, pois modulam a ação do estrogênio sobre as células e facilitam a superexpressão dos oncogenes.

Fase de Progressão

Esta fase se inicia quando as células já se desenvolveram para formar um tumor inicial. Ela é marcada pela capacidade de invadir e produzir metástases

A invasão é a capacidade de um tumor in situ, isto é, que se encontra dentro do ducto mamário e, por isso, restrito ao ducto, de invadir e destruir a lâmina própria, camada que separa um ducto de outros e dos tecidos conectivos.

A metastatização é a capacidade do tumor de embolizar pela circulação sangüínea e linfática, alcançar um órgão distante, acoplar-se, invadir e reproduzir neste órgão.

É importante destacar que em todas as fases da carcinogênese mamária o organismo estabelece uma verdadeira luta para impedir os eventos, através da vigilância imunológica. Por este motivo, o sistema imunológico é tão importante na evolução da doença maligna das mamas.

Dra. Cynthia Netto de Barros

Ginecologista, Obstetra e Mastologista. Onco-Cirurgiã da Maternidade e Hospital Octaviano Neves, de Belo Horizonte/MG. Médica Membro da World Health Organizations, Genebra/Suíça.

Fonte: http://www.mamainfo.org.br

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